NHL治疗新突破：重点分型与疗法革命

本篇文章的部分核心观点、图表及数据，出自平安证券于2024年10月11日发布的报告《医药行业深度报告：BTK抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题》，如需获得原文，请前往文末下载。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，其病理学分型、临床表现和治疗个体化分层上相对复杂。根据GLOBOCAN 2020统计数据，全球NHL新发病例数为54.44万，占淋巴瘤的90%左右。NHL根据疾病进展可分为侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性NHL亚型，占NHL的35%-50%。NHL的治疗手段经历了从烷化剂、嘌呤类似物、CD20单抗到免疫化疗联合方案，目前已迈入采用小分子靶向药物的新型疗法时代。

关键词：NHL、DLBCL、CLL/SLL、MZL、MCL、BTK抑制剂、靶向治疗

1. NHL的分型与流行病学特征

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种多样化的疾病，包含90多个亚型，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织均可受累。NHL的分型复杂，传统上划分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL），其中NHL占淋巴瘤比例约90%。NHL根据疾病进展可分为侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤，其中侵袭性淋巴瘤占所有NHL的60%，如DLBCL是最常见的侵袭性NHL亚型；惰性淋巴瘤进展缓慢，占所有NHL的40%，如滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的亚型。

在中美两国，NHL的流行病学特征存在差异。DLBCL在中美地区都是常见的NHL亚型，而发达国家FL、CLL/SLL亚型较中国常见。例如，FL在欧美地区约占NHL的17%，而在中国不足10%；CLL/SLL在美国占NHL比例达19%，而在中国约占1%-3%。中国的NHL亚型分布较为分散，除DLBCL亚型占比较大外，其他亚型如MZL、FL、CLL/SLL等国内患者基数约几万人，每年新发病例数约千人。

2. BTK抑制剂在NHL治疗中的突破

BTK抑制剂的问世标志着NHL治疗的重大突破。BTK抑制剂可以分为三代，其中第一代抑制剂以伊布替尼为代表，选择性差，存在脱靶毒性；第二代BTK抑制剂主要解决第一代副作用问题，提高选择性减轻药物脱靶效应；第三代BTK抑制剂为非共价BTKi，主要解决一二代耐药性问题。BTK抑制剂主要应用于B细胞淋巴瘤（BCL）领域，包括复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、复发或难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）等。

伊布替尼作为全球首个获批治疗CLL/SLL的BTKi，通过与BTK活性部位形成共价键抑制BTK活性，显著延长初治或复发难治CLL/SLL患者的PFS与OS。然而，由于伊布替尼对BTK选择性欠佳导致脱靶效应，临床应用中房颤和心血管不良事件风险发生率较高。二代BTKi如阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼通过对分子结构的优化，对BTK占有率更高，增加单药治疗的缓解深度以及提高药物安全性。

3. NHL的新型治疗策略

除了BTK抑制剂外，NHL的新型治疗策略还包括BCL-2抑制剂、BTK降解剂和CD3双抗等。BCL-2抑制剂通过促进细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，维奈克拉作为全球首款获批上市的BCL-2抑制剂，在治疗高危CLL/SLL患者中显示出显著疗效。BTK降解剂通过降解蛋白质解决BTKi用药后复发进展难题，百济神州的BGB-16673治疗R/R MCL和R/R CLL/SLL均获得FDA快速通道资格认定。CD3双抗激活T细胞的杀伤作用达到治疗效果，在血液瘤治疗中显现出深度缓解疗效，同时在自免领域初步凸显潜力。

在NHL的治疗中，针对不同亚型选择适宜的治疗方案至关重要。例如，DLBCL作为最常见的侵袭性NHL亚型，其治疗策略包括R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）等免疫化疗方案。对于CLL/SLL，靶向药物的出现使得治疗从免疫化疗逐步转为靶向疗法，如BTK抑制剂和BCL2抑制剂的应用。MZL作为一种常见的惰性淋巴瘤，其治疗策略包括抗幽门螺旋杆菌治疗、放疗、利妥昔单抗治疗等。MCL的治疗策略则包括BTK抑制剂的应用，以及针对复发/难治MCL患者的新型治疗方法，如BCL-2抑制剂和CD3双抗等。

总结

非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗已经进入了一个新时代，BTK抑制剂的问世和新型治疗策略的开发为患者带来了更多的治疗选择和更好的治疗效果。随着对NHL分型和流行病学特征的深入了解，以及新药的不断研发和应用，NHL患者的治疗前景将更加光明。未来，个性化医疗和精准治疗将成为NHL治疗的发展方向，为患者提供更有效、更安全的治疗手段。