BTKi耐药后如何：探索新型疗法突破耐药难题

本篇文章的部分核心观点、图表及数据，出自平安证券于2024年10月11日发布的报告《医药行业深度报告：BTK抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题》，如需获得原文，请前往文末下载。

BTK抑制剂（BTKi）作为治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的重要靶向药物，自问世以来显著改善了患者的治疗效果和生活质量。然而，随着BTKi在临床上的广泛应用，耐药问题逐渐成为限制其疗效的主要障碍。耐药不仅影响患者的长期生存，也对新药研发提出了挑战。本文将从BTKi耐药机制、新型疗法探索以及未来研究方向三个角度，深入分析BTKi耐药后的治疗策略。

关键词：BTK抑制剂、耐药机制、新型疗法、BCL-2抑制剂、BTK降解剂、CD3双抗

BTKi耐药机制的深入理解

BTKi耐药机制的复杂性是解决耐药问题的关键。耐药产生的主要机制包括BTK突变、旁路激活、凋亡逃逸等。其中，BTK突变是最常见的耐药机制，特别是C481突变，它能够使BTKi无法有效结合BTK，导致药物失效。此外，B细胞受体信号通路的旁路激活，如PLCγ2的过度活化，也是BTKi耐药的重要机制之一。这些耐药机制的存在，要求我们在治疗策略上进行创新和调整。

在BTKi耐药后的治疗中，BCL-2抑制剂提供了新的治疗思路。BCL-2家族蛋白在调控细胞凋亡中起着关键作用，BCL-2抑制剂通过模拟BH3-only蛋白的功能，抑制BCL-2蛋白的抗凋亡活性，恢复细胞的凋亡功能，从而发挥抗肿瘤效果。维奈克拉作为全球首款BCL-2抑制剂，已在CLL/SLL等B细胞淋巴瘤的治疗中显示出显著疗效。特别是在伊布替尼耐药的患者中，维奈克拉联合利妥昔单抗的治疗方案，能够显著提高患者的完全缓解率和无进展生存期。

BTK降解剂的创新探索

BTK降解剂（PROTAC）是一种新型的蛋白质降解技术，它通过泛素-蛋白酶体系统实现对BTK蛋白的特异性降解，为解决BTKi耐药提供了新的可能性。与传统的BTKi不同，BTK降解剂不依赖于BTK的活性抑制，而是直接导致BTK蛋白的降解，这为克服耐药突变提供了新的策略。百济神州的BGB-16673作为一种BTK降解剂，其临床1期数据显示出对R/R CLL/SLL患者的良好疗效，ORR达到67%，显示出BTK降解剂在耐药患者中的潜力。

CD3双抗的疗效突破

CD3双抗通过将T细胞的细胞毒活性重新定向至肿瘤细胞，发挥杀伤作用，为BTKi耐药后的治疗提供了新的选择。全球已获批的CD20*CD3双抗在治疗R/R FL中显示出深度持久的缓解疗效，客观缓解率高达80%，其中60%达到完全缓解。然而，CD3双抗可能引发的细胞因子综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）也需要在临床应用中予以关注。CD3双抗的出现，不仅在血液瘤治疗中显示出良好的疗效，也在自身免疫疾病治疗中展现出潜力，为BTKi耐药后的治疗提供了新的治疗思路。

总结

BTKi耐药后的治疗策略正面临着新的挑战和机遇。随着对耐药机制的深入理解，以及新型疗法的不断探索，包括BCL-2抑制剂、BTK降解剂和CD3双抗在内的多种治疗手段，为耐药患者提供了新的治疗选择。这些新型疗法的出现，不仅有望改善耐药患者的预后，也为未来BTKi耐药治疗的研究指明了方向。随着临床研究的不断深入，我们期待这些新型疗法能够在BTKi耐药后的治疗中发挥更大的作用，为患者带来更长的生存获益。